【临床研究】首次发病精神分裂症患者烟酸反应敏感度及认知功能特点分析
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文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(6) : 367-372
作者：王燕 张天宏 徐丽华 王继军
摘要
目的
探索首次发病精神分裂症患者的烟酸反应敏感度及认知功能特点。
方法
采用横断面研究，对符合DSM-Ⅳ-TR中诊断标准的首次发病精神分裂症患者46例（患者组）及与其年龄、性别相匹配的健康对照者37名（对照组），进行烟酸反应敏感度检测并根据评分分为烟酸高反应和烟酸低反应，采用中文版认知成套测验进行认知功能评估。采用Spearman相关分析烟酸反应分数与PANSS症状评分之间的相关性。
结果
烟酸浓度为0.000 1 mol/L时，患者组在10 min (t=-3.046，P=0.003)、20 min (t=-2.816，P=0.032）时的平均反应分数低于对照组；烟酸浓度为0.001 mol/L时，患者组在10 min (t=-2.211，P=0.030)、20 min (t=-2.153，P=0.034）时平均反应分数低于对照组；烟酸浓度为0.01 mol/L时，患者组在5 min (t=-2.812，P=0.006）时平均反应分数低于对照组；烟酸浓度为0.1 mol/L时，患者组在5 min (t=-4.513，P<0.01)、10 min (t=-2.065，P=0.042)、15 min(t=-2.767，P=0.004）时平均反应分数低于对照组；差异均有统计学意义。在认知功能领域，烟酸低反应组较烟酸高反应组在连线测试[(41.50±2.96）分与（33.00±3.11）分]，霍普金斯词语学习测试[(19.00±1.18）分与（22.30±1.56）分]，视觉学习测试[(21.70±1.43）分与（26.3±1.79）分，]方面差异具有统计学意义（LSD检验，均P<0.05）。烟酸反应分数与临床症状之间无相关性。
结论
首次发病精神分裂症患者烟酸反应敏感度与认知功能均受损，且在信息处理速度、词语学习以及视觉学习方面烟酸反应较弱的精神分裂症患者受损程度更严重。
精神分裂症是一组病因未明的重性精神障碍，具有认知、思维、情感、行为等方面精神活动的显著异常。目前国际上尚无公认的对其具有诊断价值的生物学标记[1]。有研究显示，与健康对照者相比，精神分裂症患者的烟酸反应敏感度降低[2]。Horrobin[3]研究发现，精神分裂症患者需要更高的烟酸剂量才能引起皮肤红晕反应。烟酸反应可作为一种可能的生物学标记，为精神分裂症的诊断和治疗提供一定依据[4]。烟酸反应在精神分裂症早期是否已出现异常，尚未有确切的研究结论。认知功能受损是精神分裂症患者的核心症状之一，对患者的社会功能损害有长期的影响。以往关于精神分裂症患者的认知功能受损情况已有充分报道，有研究显示患者多个认知领域如记忆、注意、语言和视觉空间功能[5,6,7]等均存在缺陷。目前越来越多的研究中关注精神分裂症患者的烟酸反应敏感度与临床症状以及功能受损之间的关系。但精神分裂症患者烟酸反应与临床特征之间的相关性研究结果仍存在一定差异，且关于烟酸反应敏感度较低的精神分裂症患者认知功能受损程度的研究较少。综上,我们的研究选取首次发病精神分裂症患者，对其烟酸反应敏感度和认知功能特点进行分析，探究首次发病精神分裂症患者的烟酸反应敏感度与认知功能之间的关系。
对象和方法
一、对象
1．患者组：
2016年6月至2017年6月在上海交通大学医学院附属精神卫生中心门诊收集的首次发病精神分裂症患者。入组标准：（1）符合DSM-Ⅳ-TR中精神分裂症的诊断标准；（2）年龄18~45岁；（3）持续的精神病性症状不超过60个月；(4）未服用过抗精神病药；（5）理解并签署书面知情同意书。排除标准：（1）符合DSM-Ⅳ-TR中精神发育迟滞的诊断标准；（2）患有严重的躯体疾病；（3）近10 d服用过非甾体类抗炎药物。
2．对照组：
2016年6月至2017年6月通过网络广告方式从上海市广泛招募的健康志愿者。对照组性别组成、年龄等与患者组相匹配。排除标准：有精神疾病既往史、家族史，物质滥用史、脑外伤史、神经系统疾病史及慢性躯体疾病史。
所有被试者或其监护人均对本研究知情同意并签署了知情同意书。本研究获得上海交通大学医学院附属精神卫生中心伦理委员会审核批准，伦理审批号：2017-21。
二、方法
1．一般临床资料：
收集入组者一般临床资料包括年龄、性别、身高、体重、体质量指数（BMI），首次发病精神分裂症患者的临床症状采用PANSS进行评估。
2．烟酸反应敏感度检测：
将直径为0.9 cm的滤纸片浸泡在浓度分别为0.000 1、0.001、0.01、0.1 mol/L的烟酸溶液中，在被试者前臂内侧腕部至肘部依次粘贴浸有低浓度到高浓度烟酸溶液的滤纸片1 min，然后移开滤纸片，计时至5、10、15、20 min，分别拍照记录皮肤红晕反应情况。对烟酸反应采用三分制的方法进行评分[8]：0分为无皮肤反应；1分为不完全皮肤红斑；2分为完全覆盖贴片面积的皮肤红斑；3分为红斑范围超过贴片覆盖的范围。烟酸反应的强弱根据以往文献中烟酸浓度为0.01 mol/L，反应时间为10 min的烟酸反应分数，以不完全皮肤红斑（1分）为界进行划分[9]。0或1分为烟酸低反应，2或3分为烟酸高反应。
3．认知功能评估：
采用中文版认知成套测验（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB)，包括9项分测验，分别为连线测验、符号编码测验、霍普金斯词语学习测验、空间广度测验、迷宫测验、简易视觉空间记忆测验、范畴流畅性测验、情商测验、持续操作测验-相同配对。涉及7项认知领域包括：加工速度、词语学习、工作记忆（非言语性)、推理和问题解决、视觉学习、社会认知、注意/警觉性。
4．统计学处理：
采用SPSS 22.0统计软件包进行分析，数据以
结果
一、2组一般人口学资料比较
患者组共入组46例，对照组共入组37名。患者组与对照组在年龄、性别、身高、体重、BMI方面差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。
二、2组烟酸反应分数比较
不同浓度梯度的烟酸反应分数比较：烟酸浓度为0.000 1 mol/L时，患者组在10 min（t=-3.046，P=0.003）、20 min (t=-2.816，P=0.032）时平均反应分数低于对照组；烟酸浓度为0.001 mol/L时，患者组在10 min（t=-2.211，P=0.030）、20 min（t=-2.153，P=0.034）时平均反应分数低于对照组；烟酸浓度为0.01 mol/L时，患者组在5 min（t=-2.812，P=0.006）时平均反应分数低于对照组；烟酸浓度为0.1 mol/L时，患者组在5 min（t=-4.513，P=0.000）、10 min（t=-2.065，P=0.042）、15 min（t=-2.767，P=0.004）时平均反应分数低于对照组；差异均有统计学意义，见图1。患者组的各浓度梯度及时间点对应的烟酸反应总分均低于对照组差异均具有统计学意义（均P<0.05)。
A为烟酸浓度0.000 1 mol/L，B为烟酸浓度0.001 mol/L，C为烟酸浓度0.01 mol/L，D为烟酸浓度0.1 mol/L；患者组与对照组各时间点的比较aP<0.05
图1 患者组（n=46）与对照组（n=37）在不同烟酸浓度及不同时间点的烟酸反应分数比较
三、患者组烟酸反应与认知功能
根据烟酸反应强弱划分标准，将患者组划分为烟酸高反应组和烟酸低反应组，分别为15例和27例。单因素方差分析显示烟酸低反应组、烟酸高反应组各项认知功能评分均低于对照组，差异具有统计学意义（均P<0.05）。多重比较分析显示在连线测试、霍普金斯词语学习测试以及简易视觉空间记忆测试，烟酸高反应组评分结果优于烟酸低反应组，差异具有统计学意义（均P<0.05），结果见表2。
四、烟酸反应与临床症状的相关分析
患者组烟酸反应分数（总分）与PANSS评分间无相关性。Spearman相关分析显示，患者组烟酸反应分数与其阳性症状评分（r=-0.039，P=0.798），阴性症状评分（r=-0.006，P=0.969），一般症状评分（r=-0.016，P=0.916）以及总分（r=-0.044，P=0.732）之间均无相关性。
讨论
本研究显示，首次发病精神分裂症患者在各个时间点均有特定浓度的烟酸皮肤反应分数低于健康对照者。既往研究显示，精神分裂症与健康对照者的烟酸反应分数多在烟酸浓度为0.1 mol/L，反应时间为15 min时具有最理想的区分度[9]。本研究中首次发病精神分裂症患者与健康对照者烟酸浓度为0.1 mol/L，在5、10、15 min时烟酸反应分数的差异均有统计学意义，其他浓度（0.01、0.001、0.000 1 mol/L）时均有对应时间点的烟酸反应分数差异有统计学意义。本研究提示在精神分裂症患者早期已出现了烟酸反应敏感度异常。虽然精神分裂症患者存在烟酸反应异常的研究已被大量报道证实，但关于精神分裂症早期阶段的烟酸研究相对较少。Langbein等[10]研究显示首次发病精神分裂症患者以及精神分裂症超高危人群（ultra-high risk）中已出现了烟酸反应敏感度下降，支持本研究结果。
本研究中患者组认知功能各维度均受损害，这与以往的研究结论一致，烟酸低反应组在连线测试、霍普金斯词语以及简易视觉空间记忆测试的受损严重程度高于烟酸高反应组。这3项认知测试对应的认知领域分别为信息处理速度、词语学习以及视觉学习。烟酸反应的原理为烟酸激活皮肤巨噬细胞上的烟酸受体，使细胞膜磷脂中的花生四烯酸释放，从而导致血管舒张，表现为肉眼可见的皮肤红晕反应[8,11,12,13]。烟酸皮肤反应异常提示磷脂酶A2-花生四烯酸信号紊乱，其若出现在大脑中，也可影响大脑的功能或行为，花生四烯酸及其衍生的前列腺素参与了几个可能与精神分裂症有关的病理过程[14,15,16]。花生四烯酸经酶促代谢产生的前列腺素可诱发紧张症，类似于在啮齿动物体内注射氟哌啶醇所出现的异常行为[17]。有关精神分裂症的脂肪酸研究显示，精神分裂症患者红细胞膜上及大脑中的花生四烯酸含量降低[18,19,20]。基于以上研究，我们推测精神分裂症患者的认知功能受损可能与花生四烯酸等多不饱和脂肪酸的缺乏及磷脂酶代谢紊乱有关。
以往的神经心理学研究显示精神分裂症患者存在一系列稳定的认知功能障碍，尤其是在词语学习和信息处理速度领域受损更严重,认知功能受损不仅出现在稳定期的精神分裂症患者中[6,21,22]。近年也有很多研究报道了首次发病精神分裂症患者的认知功能受损情况[23]。既往研究中所报道的关于精神分裂症患者烟酸反应敏感度与临床症状之间的相关性有不同的结果。Puri等[24]发现烟酸反应分数与阳性症状之间存在正相关。但也有研究显示烟酸反应与临床症状之间并无相关性。Tavares等[9]对38例精神分裂症患者进行研究，未发现烟酸反应敏感者与烟酸反应较弱者之间的PANSS评分差异有统计学意义。精神分裂症患者烟酸反应与精神病性症状相关性研究结果差异较大的原因可能与烟酸的吸收方式（口服或局部皮肤敷贴）以及皮肤红晕反应的评估方式（目测法、光学反射光谱及激光多普勒）不同有关[16]。我们采用前臂皮肤烟酸贴片，目测法评估皮肤红晕反应，未发现烟酸反应分数与PANSS阳性症状、阴性症状、一般症状以及总分之间的相关性。目前关于精神分裂症认知功能与烟酸反应的研究结果较少，Nilsson等[25]研究发现口服烟酸的精神分裂症患者中烟酸反应敏感度较低的患者WCST分数低于烟酸反应敏感度较高的患者，一定程度上支持了本研究结果。
综上所述，首次发病精神分裂症患者烟酸反应敏感度与认知功能均受损，且在信息处理速度、词语学习以及视觉学习领域烟酸反应较弱的精神分裂症患者受损更严重。皮肤烟酸红晕反应较稳定，通过较为简单的检测以及评估可能在一定程度上对揭示精神分裂症复杂的脂肪酸和炎症通路以及精神分裂症认知功能受损的机制有一定提示意义，值得进一步探究。
本研究中首次发病精神分裂症患者样本量较小，对其根据烟酸反应敏感度进行分组后进行认知功能比较有一定影响，在今后的研究中将扩大样本量进行全面分析。我们未能同时纳入慢性精神分裂症患者进行比较，故疾病病程对烟酸反应敏感度及认知功能的影响还需进一步探索。本研究中未能对首次发病精神分裂症患者的血液学指标如多不饱和脂肪酸进行分析研究，今后将进一步分析脂肪酸含量以便更深入地研究精神分裂症认知功能受损的病理机制。
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参考文献（略）